Un novedoso sistema basado en bacterias permite identificar aminoácidos esenciales para la actividad de dos proteínas del virus de la gripe aviar H5N1 de alta patogenicidad

  • Se trata de un estudio llevado a cabo conjuntamente por investigadores de dos centros del CSIC y del Texas Biomedical Research Institute
  • El hallazgo permitirá desarrollar nuevas terapias antivirales dirigidas contra elementos claves del virus.

17/05/2021

El virus de la influenza o gripe aviar H5N1 se encuentra de forma natural entre las aves acuáticas de todo el mundo, pudiendo infectar a otras especies tanto de aves domésticas como silvestres. El virus, también puede afectar a una gran variedad de especies de mamíferos, incluyendo humanos, lo que lo convierte en un patógeno de gran relevancia para la industria avícola y la salud pública.

Atendiendo a características moleculares y de virulencia, los virus de la influenza aviar H5N1 se clasifican en virus de baja o alta patogenicidad (VIABP y VIAAP, respectivamente). La infección por virus de baja patogenicidad no causa ninguna enfermedad o causa una enfermedad leve, mientras que la infección por el virus de alta patogenicidad está asociada a una alta mortalidad en aves de corral. Aunque el subtipo de alta patogenicidad del virus generalmente no causa infecciones en humanos, se han descrito casos esporádicos de infecciones que han provocado enfermedades respiratorias graves e incluso la muerte, si bien dichos casos están asociados a contactos estrechos con aves infectadas y todavía no se ha detectado una transmisión sostenida del virus entre humanos. No obstante, una pandemia causada por infecciones por H5N1 en humanos, continúa siendo una posibilidad.

El gen PA del virus de la influenza aviar codifica para la proteína PA, implicada principalmente en la replicación viral. Además, mediante un elegante mecanismo molecular conocido como “+1 frameshifting” el virus es capaz de codificar también la proteína PA-X, la cual tiene un importante papel en modular el sistema inmune innato del hospedador mediante la inhibición de la expresión génica de la célula infectada.

En un estudio llevado a cabo conjuntamente por investigadores de dos centros del CSIC, el Centro de Investigación en Sanidad Animal del INIA (CISA) y el Centro Nacional de Biotecnología (CNB), junto con el Texas Biomedical Research Institute en EEUU, se han identificado múltiples aminoácidos determinantes para la función de las proteínas PA y PA-X del subtipo altamente patogénico del virus de la gripe aviar VIAAP H5N1.

Para ello los investigadores, hicieron uso de un novedoso sistema basado en bacterias. Mediante este método, el gen viral que codifica para la proteína PA-X fue clonado en un plásmido bajo el promotor del fago T7, de tal forma que la expresión basal de PA-X fue suficiente para inducir la introducción de mutaciones que afectaban a la actividad de PA-X, muy probablemente como consecuencia de la toxicidad asociada a su expresión. Esta aproximación,  permitió a los investigadores identificar cambios de aminoácidos que suprimían la actividad de la proteína PA-X para inhibir la expresión génica de la célula infectada y también afectaban a la actividad polimerasa de la proteína viral PA. Asimismo, utilizando la estructura tridimensional de la proteína previamente publicada por otro grupo de investigación, se mapearon los cambios de aminoácidos identificados en la región N-terminal de ambas proteínas virales.

La información obtenida de este trabajo puede servir de base para el diseño de nuevos compuestos dirigidos contra estas regiones críticas de las proteínas virales PA-X o PA. Igualmente, los resultados de este estudio sugieren que el sistema basado en bacterias desarrollado podría emplearse para el estudio de otras proteínas virales implicadas en la replicación viral o en la inhibición de la expresión génica de la célula.

Los resultados de este trabajo colaborativo han sido publicados en la revista Journal of Virology. Más información: Identification of amino acid residues required for inhibition of host gene expression by influenza A/Viet Nam/1203/2004 H5N1 PA-X. Kevin Chiem, Darío López-García, Javier Ortego, Luis Martinez-Sobrido, Marta L. De Diego, Aitor Nogales. Journal of Virology. 2021. doi: 10.1128/JVI.00408-21.

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